Cicatrización

El proceso de cicatrización es uno de los temas mas antiguos y estudiados en la bibliografia medica, continúan desconocidos para muchos profesionales en salud.

Es por que se debe analizar y discutir cada proceso que conlleva a una Cicatriz, contestarnos la pregunta ¿Que paso primero, como se ha cerrado el tejido , que paso con el defecto que esta antes?

Tras recibir lesión , los tejidos intentan volver a la normalidad , restablecer las barreras físicas y químicas para evitar la perdida de agua y electrolítos.

Los procesos con los que el cuerpo intenta restablecer la integridad de los tejidos , el flujo sanguíneo y linfático se denominan "REPARACIÓN DE LAS HERIDAS"

Imagen tomada de : Surgical wound healing and management, Marck S. Granick, Richard L. Gamelli

Fases de la Cicatrización

Las fases a continuación describen los procesos mediante el organismo realiza esta labor de reconstruir su arquitectura normal . En este proceso interfieren varios tipos de células guiadas por señales químicas existentes en el endotelio dañado, en las células de la inflamación entre otras.

El tiempo que sea necesario para este proceso depende de los factores innatos en cada fase, con enfasis en la etapa de REMODELACIÓN, la cual en otras bibliografías incluyen dicho proceso en la fase de Maduración, asi como la hemostasia en la fase Inflamatoria. Resultando en un periodo total de hasta 2 años , desde la lesión y la cicatriz final .

Imagen tomada de Sabiston / Tratado de Cirugía 20 ed. Courtney Townsend, Mark Evers, Daniel Beauchamp, Kenneth Mattox

Imagen tomada de Sabiston / Tratado de Cirugía 20 ed. Courtney Townsend, Mark Evers, Daniel Beauchamp, Kenneth Mattox

Hemostasia y coagulación :La lesión de un vaso sanguíneo provoca una vasoconstricción intensa de las arteriolas y los capilares locales seguida de vasodilatación y mayor permeabilidad capilar Eritrocitos y plaquetas se adhieren al endotelio dañado, con el resultado de taponamiento de los capilares y detención de la hemorragia; El proceso de coagulación activa la trombina, la cual convierte el fibrinógeno en fibrina, esta se polimeriza para formar un coagulo estable.

Imagen tomada de Monografia Hebermin (2015)

La adhesión de las plaquetas al endotelio esta mediada por la interacción entre receptores de glucoproteínas de alta afinidad y el receptor de la integrina GPIIb- IIIa. , ademas de la unión de las plaquetas y el colágeno IV y V.  ; Dicho contacto requiere la relación con el factor VIII de Von Willebrand.

Se presentan múltiples factores de crecimiento tisular , en la curación de las heridas , mencionadas en la tabla a continuación. 

Imagen tomada de : Surgical wound healing and management, Marck S. Granick, Richard L. Gamelli

Fase inflamatoria : Durante esta etapa iniciada por el coágulo sanguíneo y la degranulación de plaquetas, hay vasodilatación y aumento de la permeabilidad capilar , lo que conlleva a signos evidentes de inflamación : Edema , eritema y aumento de la temperatura del sitio del tejido. lesionado

Imagen tomada de Sabiston / Tratado de Cirugía 20 ed. Courtney Townsend, Mark Evers, Daniel Beauchamp, Kenneth Mattox

A nivel molecular los factores de crecimiento liberados por las plaquetas  inducen aumento de la permeabilidad capilar y el flujo sanguíneo en el sitio de la lesión. 

La permeabilidad vascular incrementada, habilita la afluencia de macrofagos, polimorfonucleares, factores de complemento y anticuerpos.

Los neutrófilos son los primeros en acudir , su función es la FAGOCITOSIS,  destrucción bactriana y de componentes dañados durante el trauma ( como ser colageno) para ser sintetizado nuevamente durante la cicatrización; Además liberan Factor de necrosis tumora alfa , Interleucina 1 IL - 1 , para reclutar mas células de la inflamación , fibroblastos y células epiteliales.

Los monocitos comienzan a movilizarse a la herida en las primeras 24 horas del trauma, diferenciándose en macrofagos en el tejido al ser expuestos a las citoquinas adecuadas. 

Los macrofagos tisulares tienen el MAYOR ROL DE FAGOCITOSIS, producir colagenasas y elastasas, para destruir el tejido desvitalizado en la herida como lo pueden observan en la figura 6.3. 

Dicho proceso es autorregulado por la secreción de factores inhibitorios de estas enzimas.

Los macrofagos  median la transición de la FASE INFLAMATORIA A LA PROLIFERATIVA ,  por la secreción adicional de factores de crecimiento y citoquinas incluyendo TNF-α, TGF-α, PDGF, IL-1 and -6,IGF-1, heparin-binding epidermal growth factorFactor de crecimiento epidermico ligado a la  (HB-EGF), y basicoFGF (bFGF) como ser tambien TGF-β. 

Las Citoquinas  juegan un papel esencial en el proceso de curación de las heridas a continuación se describen algunas de las citoquinas y su acción en este proceso , como ser  citoquinas IL- 1 , IL - 6 , estimulan la migración, diferenciación de fibroblastos, además el TNF- α estimula la producción de proteasas , especialmente metaloproteinasas de la matriz e induce apoptosis en fibroblastos. 

Imagen tomada de : Surgical wound healing and management, Marck S. Granick, Richard L. Gamelli

La significante de esto, es el inicio de la sección que seguidamente se vuelven en células proliferativas y matriz de reparación en la herida.

Los macrofagos continúan estimulando la migración de fibroblastos, células epiteliales y células del endotelio vascular hacia la herida, FORMANDO EL TEJIDO DE GRANULACIÓN ALREDEDOR DEL QUINTO DÍA DE LA LESIÓN. 

Linfocitos: el día 5 después de la lesión aparece una cantidad significativa de linfocitos T, que alcanzan el máximo el día 7. Los linfocitos B parecen estar implicados en el descenso de la cicatrización cuando se cierra la herida. Los linfocitos secretan citoquinas inhibitorias .

Los linfocitos T producen interferón gamma (IFN)-γ, que estimula a los macrófagos a liberar TNF-α e IL-1.

El IFN-γ reduce la síntesis de prostaglandinas potenciando el efecto de los mediadores de la inflamación, suprimiendo la síntesis de colágeno e inhibiendo el éxodo de macrófagos.

Parece ser un mediador importante en las heridas crónicas que no cicatrizan, y su presencia indica que los linfocitos T son actores principales en la cicatrización de las heridas crónicas.

Los fármacos que suprimen la función y proliferación de los linfocitos T (esteroides, ciclosporina, tacrolimús) provocan alteraciones de la cicatrización en modelos experimentales de heridas, posiblemente a través de una menor síntesis de NO. 

Fase proliferatíva: Cuando las respuestas agudas e la hemostasia e inflamación comienzan a ceder se ha producido el andamiaje para la reparación de la herida mediante angiogénesis, fibroplastia y epitelización.

Esta fase se caracteriza por la formación de tejido de granulación compuesto por lecho capilar, fibroblastos, macrofagos y una colección laxa de colágeno fibronectina y ácido hialurónico.

La matriz provisional de fibrina, es producida por los macrofagos y las plaquetas, al librera factores de crecimiento que inician l activación de fibroblastos, la , migración de estos dentro de la herida produce una matriz que forma  un andamio de proliferación alrededor de los 3- 5 días.

Los fibroblastos entran en la herida y utilizan matriz de metaloproteinasas (MMPs)  para digerir la matriz provisional de fibrina y depósitos de glucosaaminoglucanos (GAGs).

Al mismo tiempo hay depósitos de colágenos, con fibronectina, y GaGs, formando un andamio desorganizado .  Los colágenos I y III son principalmente intersticial, formando fibras de colágeno en la matriz extra celular y una dermis normal.

El colágeno tipo III y fibronectina son depositados por fibroblastos en la primera semana y después el colágeno III es reemplazado por colágeno tipo I ( el cual es el 80% del colágeno normal en la dermis) proveyendo de tensión y fuerza a la piel.

La matriz de cicatriz inicial actúa mas bien como un puente sobre el cual migran las células epiteliales.

Múltiples estudios han usado factores de crecimiento para modificar el tejido de granulación , especialmente la fibroplasia .

Durante la fase de reparación el nivel de células de la inflamación en la herida decrese y los fibroblastos, la células del endotelio y queratinocitos dirigen la formación de factores de crecimiento.  

Angiogenia :  Proceso de formación de nuevos vasos sanguíneos lo cual es esencial para el ambiente de cicatrización de las heridas; Con la lesión las células endoteliales activadas degradan la membrana basal de las vénulas poscapilares y permiten la migración de células a través de estas. La división de las células endoteliales migrantes provoca la formación de túbulos o luces. Finalmente se deposita membrana basal, lo que provoca la maduración del capilar. 

Las enzimas degradadoras  de la matriz plasmina y metaloproteinasas, son liberadas y activadas para degradar la membrana basal del endotelio. 

Imagen tomada de Monografias Herbemin (2015)

La fragmentación de la membrana basal permite la migración de células endoteliales a la herida. 

La formación de tubos capilares es un proceso complejo que implica interacciones entre células y la matriz . 

La HIPOXIA y la ALTERACIÓN DE LAS CÉLULAS  , marcas distintivas de la lesión tisular parecen ser los inductores iniciales fuertes de factores angiógenos potentes en la herida.

Fibroplasia: Los fibroblastos son células especializadas que se diferencian a partir de células mesenquimatosas en reposo del tejido  conjuntivo ; no llegan a la hendidura de la herida, tras la lesión los escasos fibroblastos normalmente quiescentes son atraídos por quimiotaxia a la zona de la inflamación, dividiéndose  y produciendo componentes de la matriz extracelular. 

La función principal de los fibroblastos es la síntesis de colágeno, que empiezan a producir en fase de inflamación. 

El tiempo necesario para que las células mesenquimatosas se diferencien en fibroblastos altamente especializados explica el lapso entre la herida y la aparición de colágeno en una herida aproxiamdamente 3 - 5 días según el tipo de tejido lesionado, se denomina FASE DE DEMORA de la cicatrización de las heridas. 

La tasa de síntesis de colágeno disminuye después de 4 semanas y finalmente se equilibra con la tasa de destrucción  de colágeno por la colagenasa ( en este momento la herida pasa a una fase de maduración del colágeno) . La fase de maduración se mantiene durante meses o años. 

Epitelización y remodelación:  Al borde de la herida los queratinocitos provenientes de la matriz extracelular , proliferan y comienzan a migrar a la membrana basal para nuevamente formar la superficie.

 

La reepitelización de las heridas comienza a las pocas horas de producirse.

Inicialmente, la herida se sella rápidamente con la formación del coágulo y después por la

migración de células epiteliales (epidérmicas) a través del defecto. 

Los queratinocitos localizados en la capa basal de la epidermis residual o en la profundidad de los anejos dérmicos revestidos de epitelio migran para crear una nueva superficie en la herida.

La epitelización consiste en una secuencia de modificaciones de los queratinocitos de la herida: desprendimiento, migración, proliferación, diferenciación y estratificación.

Si la zona de la membrana basal está intacta, la epitelización procede con más velocidad.

Las células migrantes disecan la herida separando la costra del tejido viable; Este recorrido de la disección está determinado por las integrinas que las células epidérmicas expresan

en sus membranas celulares.

La degradación de la matriz extracélular , necesaria para que las células epidérmicas puedan desplazarse entre la dermis colagenosa y la costra de fibrina, está impulsada por la producción en las células epidérmicas de colagenasa (MMP-1) y activador del plasminógeno, que activa la colagenasa y la plasmina.

Las células situadas por detrás del extremo de avance de las células migrantes comienzan a proliferar. Las células epiteliales se desplazan a saltos superpuestos hasta que los bordes contactan. Si la zona de la membrana basal no está intacta, se reparará en primer

lugar.

Imagen tomada de : Monográfias hebermin (2015).

La aplicación tópica de KGF-2 en animales jóvenes y ancianos acelera la reepitelización. Las proteínas de la membrana basal, como laminina, reaparecen en una secuencia muy ordenada desde el borde de la herida hacia dentro.

Se han producido múltiples productos con factores de crecimiento especialmente EGF ( Factor de crecimiento epidérmico con el fin de mejorar el proceso de cicatrización de las heridas basado en los principios químicos descritos. 

Matriz extra celular: Constituye un andamiaje destinado a estabilizar la estructura física de los tejidos, pero también participa de forma activa y compleja regulando el comportamiento de las células que contactan con ella.

1.  Las células de su interior producen los componentes macromoleculares: glucosaminoglucanos (GAG) o cadenas de polisacáridos, que habitualmente se encuentran unidos covalentemente a proteínas en forma de proteoglucanos. 
2.   Proteínas fibrosas, como colágeno, elastina, fibronectina y laminina.

En el tejido conjuntivo, las moléculas de proteoglucanos forman una sustancia terrosa parecida a un gel. Este gel muy hidratado permite que la matriz soporte fuerzas de compresión al mismo tiempo que permite una difusión rápida de nutrientes, metabolitos y hormonas entre la sangre y las células de los tejidos. 

Las fibras de colágeno de la matriz sirven para organizarla y fortalecerla, mientras que las de elastina le aportan resistencia y las proteínas de la matriz tienen funciones adhesivas.

 La matriz provisional es un andamiaje para la migración celular y está compuesta por fibrina, fibrinógeno, fibronectina y vitronectina. 

Donde se sintetizan GAG y proteoglucanos que dan apoyo al siguiente depósito de matriz y su remodelado. 

Los colágenos, que constituyen las proteínas predominantes de la cicatriz, son el resultado final. 

Fase de Maduración: Esta fase se mantiene durante meses o años.

Las concentraciones de glucoproteínas y mucopolisacáridos se reducen en la fase de maduración,  los capilares nuevos involucionan y desaparecen. 

Estos cambios modifican el aspecto de la herida y aumentan su fortaleza,

La contracción de las heridas se produce mediante un movimiento centrípeto de todo el espesor de la piel circundante y reduce la cantidad de cicatriz desorganizada.

Por el contrario, la contractura de la herida es una constricción física o limitación de la función y resulta del proceso de contracción. Las contracturas se producen cuando una cicatriz excesiva supera la contracción normal de la herida y provoca una discapacidad funcional; Ejemplos de contracturas son cicatrices que atraviesan las articulaciones e impiden su extensión.

Numerosos estudios han demostrado que los fibroblastos de una herida en contracción mudan a células estimuladas llamadas miofibroblastos; Estas células tienen funciones y estructura compartidas con los fibroblastos y las células de músculo liso y expresan actina muscular lisa α en haces denominados fibras de tensión.

La actina aparece el día 6 después de la producción de la herida, se mantiene en concentraciones elevadas durante 15 días y desaparece en torno a las 4 semanas, cuando la célula muere por apoptosis.

Parece ser que el fibroblasto estimulado desarrolla capacidad contráctil relacionada con la formación de complejos citoplásmicos de actina-miosina. Cuando se sumerge esta célula estimulada en el encaje de colágeno poblado por fibroblastos, la contracción se produce incluso con más velocidad. 

La tensión ejercida por el trabajo de contracción de los fibroblastos estimula aparentemente las estructuras de actina-miosina de sus citoplasmas.

Los fibroblastos estimulados, o miofibroblastos, son una característica constante presente en abundancia en enfermedades que cursan con fibrosis excesiva, como cirrosis hepática, fibrosis pulmonar y renal, contractura de Dupuytren y reacciones desmoplásicas

inducidas por neoplasias.

Remodelación: La población de fibroblastos disminuye, y la densa red de capilares involuciona.

La fortaleza de la herida aumenta rápidamente de 1 a 6 semanas y después parece estabilizarse hasta 1 año después de la herida. 

Comparado con la piel indemne, la fuerza de tensión solo es del 30% en la cicatriz. Tras unos 21 días aumenta la fuerza de rotura, fundamentalmente como resultado de los enlaces cruzados.

Aunque los enlaces cruzados de colágeno aumentan la contracción de la herida y la fuerza, también provocan una cicatriz más frágil y menos elástica que la piel normal. A diferencia de la piel normal, la interfase dermoepidérmica de una herida cicatrizada carece de crestas

epidérmicas, las proyecciones ondulantes de la epidermis que penetran en la dermis papilar. La pérdida de este anclaje provoca mayor fragilidad y predispone a la neoepidermis a la avulsión con traumatismos poco importantes.

Cicatriz Patológica 

Estas variantes en la reparación de las heridas se relacionan con fallas en la producción del colágeno. Esta proteína constituye uno de los principales componentes de la piel y es producida por unas células llamadas fibroblastos durante los procesos de reparación.

Cicatriz atrófica: Corresponde al desarrollo de un tejido cicatricial escaso que lleva a que la herida tenga un aspecto hundido en relación con la piel circundante. 

Las cicatrices elevadas pueden volverse atróficas como consecuencia del tratamiento con esteroides para mejorar su aspecto estético. 

Cicatriz Hipertrófica : Consiste en una cicatriz elevada, por lo general de tono más oscuro al de la piel local o de color rojizo, que además se acompaña de picazón. En este tipo de lesiones la proliferación del tejido va más allá de la superficie de la piel. Su aparición se relaciona con factores como la tensión sobre la herida y comienza a manifestarse desde las primeras etapas de reparación de la lesión.

Queloide : Son cicatrices elevadas con color rojizo o púrpura debidas a un exceso en la  formación de nuevas fibras. Estas lesiones no se relacionan con factores como la tensión sobre las heridas y pueden aparecer incluso varios meses después de que ocurrió la lesión.

La diferencia entre una cicatriz hipertrófica y un queloide radica en que este ultimo va más alla de los bordes de la herida, puede extenderse a la piel sana circundante. Cuando se ubica cerca de las articulaciones, la fibrosis de la piel puede ocasionar limitación para llevar a cabo los movimientos articulares. 

Bibliografias : 

     Sabiston / Tratado de Cirugía 20 ed. Courtney Townsend, Mark Evers, Daniel Beauchamp, Kenneth Mattox

Surgical wound healing and management, Marck S. Granick, Richard L. Gamelli